Il promontorio era probabilmente già abitato dagli etruschi, la cui presenza nella Maremma circostante è ampiamente documentata da resti archeologici. La storia di Monte Argentario è tuttavia maggiormente conosciuta allorquando alla guida etrusca dell’Etruria si sostituisce quella romana e l’intera zona entrò a far parte della proprietà personale della famiglia dei Domizi Enobarbi che la ottennero come risarcimento delle somme da loro prestate alla repubblica romana durante la seconda guerra punica, finché nel IV secolo passo sotto il controllo della Chiesa romana. Nel medioevo, anche in conseguenza del minor traffico che si svolgeva sulla via Aurelia e del progressivo impaludamento della Maremma, questi luoghi rimasero a lungo poco abitati.
Nel basso medioevo il monte seguì le sorti di Orbetello, passò sotto i possedimenti degli Aldobrandeschi, degli Orsini, di Ladislao re di Napoli e di Siena, per finire poi sotto il dominio degli spagnoli intorno alla metà del Cinquecento. A quest’epoca risalgono le costruzioni e fortificazioni che Filippo II fece erigere per difendere il promontorio e le terre circostanti da eventuali attacchi turchi, facendone il perno difensivo dello Stato dei Presidii e riattivando la vita civile di questi luoghi. Gli Spagnoli, costruirono sul promontorio e lungo l’intera costa tra Talamone e Ansedonia, una serie di fortezze e torri di avvistamento, tra queste, la Fortezza Spagnola a Porto Santo Stefano e Forte Filippo, Forte Stella e la Rocca aldobrandesca a Porto Ercole. La dominazione spagnola durò fino al 1714 e l’Argentario finì sotto il controllo degli austriaci fino al 1738 per poi passare sotto il governo dei Borbone di Napoli fino al periodo napoleonico. Sconfitto Napoleone, nel 1815 i possedimenti spagnoli passarono al Granducato di Toscana fino al 1860, quando furono annessi al Regno d’Italia. Fatto storico fu la sosta di Garibaldi e i Mille il 9 maggio 1860 a Porto Santo Stefano, durante il viaggio di trasferimento da Quarto a Marsala.
Durante l’ultimo conflitto mondiale, Porto Santo Stefano costituiva per i tedeschi una base logistica molto importante, per questo Monte Argentario fu teatro di violenti bombardamenti, i centri abitati furono duramente colpiti dagli alleati subendo la perdita di molti civili. L’episodio venne enfatizzato da Radio Londra, come il successo dei prossimi vincitori del conflitto sulla zona che allora costituiva la vera piazzaforte della Wehrmacht in Italia. I bombardamenti fecero di Monte Argentario il secondo comune in Italia più distrutto dalle incursioni aree anglo- americane, dopo Cassino, nella seconda guerra mondiale.
Nel 1971 a Monte Argentario venne isolato per la prima volta il Virus Toscana in alcuni flebotomi.
